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CA-US (C. Hansen)
CA-US (C. Hansen) (english)

Entwicklung neuer Ultraschall-Abbildungsmodalitäten unter Anwendung von Ultraschall-Kontrastmitteln

Motivation:

Während die morphologische Bildgebung Struktur und Form von Objekten darstellt, liefert die funktionelle Bildgebung Informationen über physiologische oder mechanische Parameter, wie z.B. Blutflussgeschwindigkeiten. Somit ist die funktionelle Bildgebung essentiell für die Diagnose von Krankheiten, die auf anormalen Gefäßtopologien, Flussprofilen oder Ischämien (d.h. einer unzureichenden Durchblutung) beruhen wie Krebs, Herzinfarkt und Schlaganfall.
Als in den 1990er Jahren kommerzielle Ultraschall-Kontrastmittel vorgestellt wurden, erhielt die funktionelle Sonographie einen Aufschwung und weist nun das Potential auf, in vielen Anwendungsbereichen das beste und wirksamste Verfahren für die funktionelle Bildgebung zu werden.

Ultrasound Contrast Agents:
Properties and Applications

The Motivation:

While morphological imaging reveals the structure and shape of objects, functional imaging provides information on physiological or mechanical parameters like blood flow velocities. Consequently, functional imaging is essential for the diagnosis of diseases that are associated with abnormal vessel topology, flow profiles or ischemia (i.e. a lack of perfusion) such as: cancer, heart attacks, and stroke.
Functional sonography has made a leap forward since commercial ultrasound contrast agents were introduced in the 1990ies and has now the potential to become the best and most efficient tool for functional imaging in many applications.

Methode:

Die Abbildung mit Ultraschall beruht auf der Reflexion und Streuung von Inhomogenitäten des akustischen Wellenwiderstandes. Jedoch sind im Blut die roten Blutkörperchen die einzig relevanten Streuer, und sie sind nicht sehr wirksam, d.h. sie reflektieren den Schall nur sehr schwach. Somit leiden Verfahren zur Flussabbildung unter schlechter Sensitivität.
Um dieses Problem zu überwinden, wurden Ultraschall-Kontrastmittel entwickelt. Diese Stoffe, die ins Blut injiziert werden, enthalten winzige Gasblasen mit einem Durchmesser von nur wenigen Mikrometern, im allgemeinen als "Microbubbles" bezeichnet. Diese Blasen sind umgeben von einer dünnen, biologisch abbaubaren Hülle, welche die Lebensdauer der Blasen im menschlichen Körper verlängert. Diese Lebensdauer beträgt einige wenige Minuten bis hin zu einigen zehn Minuten.
Aufgrund ihrer geringen Größe und weil die Blasen eher zusammenschrumpfen und sich auflösen anstatt zu wachsen, sind Ultraschall-Kontrastmittel ungefährlich. Bisher wurde von keinen negativen Nebenwirkungen berichtet.
Im Schallfeld schwingen die Microbubbles. Dabei ändern sie ihre Durchmesser. Die Durchschnittsgröße der Microbubbles ergibt eine Resonanzfrequenz, welche gerade in dem Frequenzbereich des konventionellen medizinischen Ultraschalls liegt, d.h. 1 - 10 MHz. Dies hat zur Folge, dass die Streuung extrem effektiv ist. Die großen Änderungen des Blasendurchmessers während der Resonanzschwingung ergeben nichtlineare Ausdehnungen und Kontraktionen. Diese nichtlineare Schwingung bildet Harmonische, d.h. Spektralanteile mit Mittenfrequenzen, welche Vielfache der Mittenfrequenz der eingestrahlten Schallwelle darstellen. Dieses nichtlineare Verhalten erzeugt also andere Frequenzen in den Echos und erschließt damit die Möglichkeit, zwischen Echos, die vom Blut zurück kommen, also von den Microbubbles, und denen, die von Streuern im Gewebe zurück kommen, zu unterscheiden.
Eine weitere Bedeutung dieser Unterscheidung beruht darauf, dass die Microbubbles leicht zerstörbar sind. Der Schalldruck des medizinischen Ultraschalls kann die Hülle der Blasen zerbrechen. Dann entstehen eine oder mehrere freie Gasblasen, die den Ultraschall sogar noch besser reflektieren, sich dann aber schnell auflösen.
Verschiedene kontrastmittelspezifische Abbildungstechniken, basierend entweder auf der Nichtlinearität oder der Zerstörung der Blasen, sind bereits entwickelt worden. Aber es bestehen noch vielfältige Möglichkeiten. Mit einem effizienten Kontrastmittel-Abbildungsverfahren können dann Informationen über funktionelle Parameter abgeleitet werden. Eine Möglichkeit besteht darin, die nichtlineare Bildgebung mit Dopplerverfahren zu kombinieren, um direkt von der verbesserten Unterscheidbarkeit zwischen vom Kontrastmittel und vom Gewebe stammenden Signalen zu profitieren.
Alternativ kann die lokale Microbubble-Konzentration in perfundiertem Gewebe, d.h. in Gefäßen, die kleiner sind als die erreichbare räumliche Auflösung, über die Zeit beobachtet werden, um die Blutperfusion von Gewebe qualitativ und vielleicht sogar quantitativ abzuschätzen.
Als Beispiel zeigt der Film auf dieser Seite, wie das Kontrastmittel ein normales menschliches Gehirn etwa 15 Sekunden nach der intravenösen Injektion ausfüllt. Diese Technik ist besonders essentiell für die Diagnose und Lokalisation von Perfusionsstörungen, bisher ausschließlich der CT, MRI und PET vorbehalten.

The Method:

Ultrasonic imaging depends on sound being reflected or scattered from inhomogenities with respect to the acoustic impedance. Red blood cells, however, are the only relevant scatterers in blood, and they are not very effective, i.e. they reflect very little sound. Thus, flow imaging techniques suffer from poor sensitivity.
To overcome the sensitivity issue, ultrasound contrast agents were developed. These agents, which are injected into the blood, contain tiny gas bubbles with a diameter of some micrometers, commonly referred to as microbubbles. These bubbles are equipped with a thin, biodegradable shell to extend the life span in the human body ranging from a few minutes up to several ten minutes.
Due to the small size of the bubbles and due to the fact that the bubbles rather shrink and dissolve than grow, ultrasound contrast agents are considered to be very safe. No critical side effects of approved agents have been reported so far.
In the sound field, the microbubbles resonate by changing their radii. The typical size of the microbubbles results in a resonance frequency right within the frequency range of conventional medical ultrasound, i.e. 1 - 10 MHz, so that scattering is extremely effective. The large changes in diameter that occur during resonant oscillation results in non-linear expansion and contraction. This non-linear oscillation creates harmonics, i.e. spectral components with center frequencies that are multiples of the center frequency of the incident sound wave. This non-linear behavior provides an option to differentiate between the echoes coming form blood, i.e. from the microbubbles, and those coming form scatterers in tissue. Another mean of differentiation is based on the fact that the microbubbles are rather fragile. The acoustic pressure associated with medical ultrasound can break the shell of the microbubbles creating one or more free gas bubbles, which may initially reflect the ultrasound even better but which will then rapidly dissolve.
Several contrast agent specific imaging techniques based on either alternative, non-linearity or destruction, have been developed but options for significant improvements are still manifold. Once an efficient contrast imaging technique is found, the next step is to derive information on functional parameters. One possibility is to combine non-linear imaging with Doppler imaging to directly profit from the improved separation of signal coming form contrast agent and tissue, respectively.
Alternatively, the local microbubble concentration in perfused tissue, i.e. in sub-resolution vessels, can be observed over time to qualitatively and maybe even quantitatively assess the perfusion of tissue with blood. As an example, the movie on this page shows how the contrast agent fills a normal human brain about 15 seconds after the intravenous injection of a contrast agent. This technique is especially essential for the diagno-sis and localization of perfusion defects, which used to be exclusively the domain of CT, MRI, and PET.

Ziel:

Abbildung der Gehirnperfusion

Der Schlaganfall zählt zu den führenden Todesursachen in den Industrieländern und ist die häufigste Ursache für neurologische Behinderungen bei Erwachsenen. Es gibt weitläufige Variationen in Ausmaß und Lokalität des Infarktes in Patienten mit Schlaganfall im Bereich der mittleren Gehirnarterie (MCA), aber die genaue klinische Differenzierung zwischen verschiedenen Arten des MCA-Schlaganfalls ist schwierig.
Da die Perfusionsabbildung mit Ultraschall durchblutungsschwache Lesionen eher detektieren kann als die Computertomographie (CT) und die Untertypen und den Schweregrad von Ischämien im Gehirn differenzieren kann, wächst das Interesse an der Perfusionsabbildung zur Vorhersage der Genesung, zur Differenzierung der Pathogenese des Schlaganfalls und zur Therapiekontrolle.
Wir haben Ansätze zur Bewertung der Gehirnperfusion mit Ultraschall entwickelt. Diese Ansätze werden zur Zeit in einer klinischen Studie untersucht. Erste Ergebnisse zeigen, dass in Fällen, wo das Ausmaß des Infarktes eine invasive Behandlung erfordert, der Infarkt durch Perfusionsabbildungstechniken mit Ultraschall in einem frühen Stadium sichtbar gemacht werden kann.

Kontrastmittel für hochfrequenten Ultraschall

Kontrastmittel wurden ursprünglich für kardiologische Anwendungen und später für die Radiologie (Leber, Niere, Gehirn) entwickelt. Entsprechend dieser Anwendungen sind die Microbubbles so beschaffen, dass sie im Frequenzbereich 1 - 5 MHz resonant sind.
Seit kurzem ist der Frequenzbereich der Ultraschallsysteme für die allgemeine Bildgebung auf bis zu 15 MHz oder sogar 20 MHz erweitert worden.
Einige hochfrequente Hautabbildungssysteme, die ebenfalls in einem KMR-Projekt entwickelt und verbessert werden, erreichen sogar Frequenzen bis zu 150 MHz.
Die verbesserte räumliche Auflösung erstreckt sich damit von der Abbildung der weiblichen Brust und den Lymphknoten bis zur Haut, wo die Diagnose von Hautkrebs von großem Interesse ist.
Die langjährige Erfahrung unserer Gruppe im Bereich hochfrequenter Ultraschall und Kontrastmittel-Abbildung wird kombiniert mit der fachlichen Kompetenz und der Technologie unserer industriellen Partner, der Schering AG, Berlin (www.schering.de), einem entwicklungsorientierten pharmazeutischen Unternehmen. Diese Synergie wird es uns ermöglichen, Kontrastmittel und Kontrastmittel-Abbildungstechniken für diese neu ins Auge gefassten Anwendungen zu verbessern und zu entwickeln, um den Nutzen der Ultraschall-Kontrastmittel zu erweitern.

Quantitative Perfusionsabbildung

Ein allgemeines Problem der Bildgebung mit Ultraschall-Kontrastmitteln ist die Schwierigkeit der quantitativen Perfusionsmessung. Jedoch ist die quantitative Bildgebung erstrebenswert, um klare Indikationen für Behandlungsmethoden definieren zu können.
Die Microbubbles (Durchmesser einige wenige Mikrometer) sind bedeutend kleiner als die Auflösung des Abbildungssystems (0.1 - 1 mm), und die Konzentration der Microbubbles liegt im Bereich 100 - 10000 Blasen/ml.
Somit befinden sich immer mehrere Blasen in einer Auflösungszelle. Mehr noch beruhen kontrastmittelspezifische Abbildungsmethoden auf der Nichtlinearität und der Zerstörung der Blasen, sodass die Bildintensität vom lokalen akustischen Druck und dem Spektrum abhängig ist, welches wiederum von der frequenzabhängigen und nicht exakt bekannten Dämpfung des Gewebes abhängig ist.
Um die Perfusion quantifizieren zu können, wird eine Methode zur reproduzierbaren Quanti-fizierung durch Abzählen der einzelnen Microbubbles angestrebt. Solche Methoden werden zur Zeit vom KMR entwickelt.

The Target:

Brain Perfusion Imaging

Stroke is among the leading causes of death in industrialized countries, and it is the leading cause of adult neurological disability. There is considerable variability in the extent and localization of infarction in patients with middle cerebral artery (MCA) territory stroke, but the accurate clinical discrimination between different patterns of MCA stroke is difficult.
Because ultrasound-based perfusion imaging may detect ischemic lesions earlier than computed tomography (CT) and distinguish the stroke subtype and severity of cerebral ischemia, there s growing interest in perfusion imaging for predicting recovery, differentiating stroke patho-genesis, and monitoring therapy.
We have developed approaches for the ultrasonic assessment of brain perfusion. These approaches are currently being investigated in clinical trial. Preliminary results show that in those cases, where the extent or the infarction requires a more invasive treatment, the infarction can be visualized in an early state by ultrasonic perfusion imaging techniques.

Contrast agents for high frequency ultrasound

Contrast agents were initially developed for applications in cardiology and later on for radiology (liver, kidney, brain). According to these applications, the microbubbles are designed to resonate in the frequency range of 1 - 5 MHz.
Ultrasound imaging systems recently expanded their frequency range up to 15 MHz or even 20 MHz for general imaging.
Some high frequency skin imaging systems, which are also being developed and improved in a KMR-project, even go up to frequencies as high as 150 MHz.
The improved spatial resolution expands ultrasonic imaging from the female breast and the lymph nodes to the skin, where the diagnosis of skin cancer is of great interest.
The strong background of our group in the field of high frequency ultrasound and contrast agent imaging will be combined with the expertise and technology of our industrial partner, Schering AG, Berlin, a research-oriented pharmaceutical company ( www.schering.de). The synergy will allow us to improve and develop contrast agents and contrast agent imaging techniques for the new targeted applications to extend the benefits of ultrasound contrast agents.

Quantitative perfusion imaging

It is a general problem of ultrasonic contrast imaging that quantitative perfusion measurements are very difficult. Quantitative imaging, however, is desirable in order to define clear indications for treatments.
The microbubbles (Ø: a few µm) are much smaller than the resolution of the imaging systems (0.1 - 1 mm), and the concentration of microbubbles is in the range of 100 - 10000 bubbles/ml.
Consequently, there are always many bubbles in a resolu-tion cell. Moreover, contrast agent specific imaging modes rely on non-linearity and destruction so that the image intensity will depend on the local acoustic pressure and spectrum, which depends on the frequency dependent, not precisely known attenuation of the tissue.
In order to quantify perfusion, a method for reproducible quantification by counting isolated microbubbles is desired. Such methods are currently being developed by the KMR.

Vision:

Ultraschallabbildung ist eine schnelle, einfach zu gebrauchende Bildgebungsmodalität, welche keine ionisierende Strahlung benutzt. Ultraschallsysteme sind klein und mobil, verglichen mit CT- oder MRI-Systemen, sodass Untersuchungen direkt am Patientenbett möglich sind. Es scheint, dass man den Vorteil der Nichtinvasivität aufgibt, indem bei einer Ultraschalluntersuchung intravenöse Injektionen von Kontrastmittel verabreicht werden. Behält man allerdings im Kopf, dass besonders Ultraschall-Kontrastmittel gut vertragen werden und dass die konkurrierenden Bildgebungsmodalitäten ebenfalls auf Kontrastmitteln beruhen, um die gleichen Informationen zu liefern, so stellt dieser Kompromiss keinen Nachteil dar, und die Vorteile des Ultraschalls überwiegen weiterhin. Deshalb sind wir überzeugt, dass bereits in naher Zukunft Patienten von diesen neuen Technologien profitieren werden.

The Vision:

Ultrasonic imaging is a fast, easy-to-use imaging modality that does not use ionizing radiation. The ultrasound systems are small and mobile compared to CT or MRI systems so that bed-side examinations are feasible. One seems to give up the advantage of non-invasiveness when adding the intravenous injection of a contrast agent to an ultrasound exam. Keeping in mind that especially ultrasound contrast agents are well tolerated and that competing imaging modalities also have to rely on contrast agents to provide the same kind of information, this trade-off does not compromise anything, and the advantages of ultrasound still hold true. We, therefore, are confident that patients will profit from the new technologies in the near future.

Movie about contrast agent filling a normal human brain

Film:
Als Beispiel zeigt der Film auf dieser Seite, wie das Kontrastmittel ein normales menschliches Gehirn etwa 15 Sekunden nach der intravenösen Injektion ausfüllt.

Movie:
As an example, the movie on this page shows how the contrast agent fills a normal human brain about 15 seconds after the intravenous injection of a contrast agent.


Picture out of the movie
 
 
 
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Letzte Änderung: 16.02.2005 | Ansprechpartner: Webmaster